Au fil des siècles, Lo Spedalicchio a toujours été un lieu d'accueil pour les voyageurs dans le chemin qui liait Perugia, centre du pouvoir politique, à Assisi, centre religieux.

Suite aux tensions entre ces deux villes, dans la seconde moitié du XVème siècle la Commune de Perugia décida la construction d'une forteresse militaire destinée à la défense de ses territoires, dans une route qui était donc d'importance stratégique.

Menacée par la puissance grandissante de l'État pontifical, cette forteresse militaire perdit son importance, ouvrant la voie à la construction d'un petit bourg à l'intérieur des remparts.

La noble famille des comtes Eugeni, dans la seconde moitié du XVIIème siècle, bâtit sa résidence de campagne pour y installer ses activités agricoles, en englobant une des anciennes tours médiévales.

Lo spedalicchio, situé à l'extrémité de la vallée ombrienne nord, à égale distance entre Perugia et Assise, est bien relié au réseau routier local et national.